抗体药物偶联物（ADC）将单克隆抗体的选择性与有效载荷的细胞杀伤特性结合，通过靶向化疗的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤，是一类相对新颖的具有高度靶向性的抗癌生物制剂。在乳腺癌领域中，ADC改变了HER2阳性以及三阴性乳腺癌的治疗格局。 T-DXd作为新一代抗体偶联药物，以其卓越的疗效，改变了当前乳腺癌领域的治疗格局，目前T-DXd在中国已经获批了两项适应症。在HER2+乳腺癌领域，凭借DB03前所未有的疗效，于2023年2月24日获NMPA批准用于“单药用于既往接受过一种或一种以上不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌”适应症。同年7月12日，凭借DB04突破性的疗效，T-DXd成为首个且唯一获批了用于治疗“既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌”的药物。 接上期内容，本期“ADC敲黑板”继续对使用T-DXd可能出现的不良反应根据其分级以及对应的临床表现来给出治疗调整和临床处理意见。参考并汇总了国内外权威指南、共识，较完整的呈现了对T-DXd不良反应处理的建议，参考内容来源于《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识2020版》、《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识2022版》、NCCN指南、ESMO指南以及近期发表的多篇综述，供大家参阅。 T-DXd不良反应管理原则 就需要特殊关注的、十分常见以及常见不良反应给出如下建议： 1、 肺毒性 ILD/非感染性肺炎 建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新发的或加重的呼吸系统症状时，立即报告。肺炎的患者应进行放射影像学检查，应考虑请呼吸科或肺科医师会诊。有ILD/非感染性肺炎病史的患者、中度或重度肾功能损害患者出现ILD/非感染性肺炎的风险可能升高，应进行密切监测。此处参考《抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识2022版》、《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》以及T-DXd引起的ILD回顾性分析、等给出相应处理意见。
2、血液学不良反应
血小板减少
血小板减少的处理原则应先根据是否存在出血症状进行判断，如果发生出血，应给予紧急治疗，进行血小板输注或输注血小板+升血小板药物。此处结合《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2022版》、《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》等给出相应处理意见。
注：血小板减少≥2级时给予重组人白介素-11或重组人血小板生成素(rhTPO)；rhTPO或rhIL-11未能在下次治疗前将血小板计数恢复到≤1级的情况下，给与血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)。
临床实践中，rhIL-11推荐剂量为25~50 μg/kg，皮下注射，1次/d，连续用药7~10 d，直至血小板计数恢复正常，或较用药前升高50×109/L。rhTPO推荐剂量为300 U/(kg·d)，1次/d，连续用药14 d，直至血小板计数恢复正常，或较用药前升高50×109/L。使用过程中监测血常规，每周2次，特殊情况下隔日1次。TPO-RA在持续血小板减少时使用，且不能代替血小板输注；推荐剂量为罗米司亭2~3 μg/kg每周，或艾曲泊帕50~75 mg/d，治疗直至血小板计数恢复正常[5]。
贫血的体征和症状包括：皮肤和粘膜苍白，短促呼吸，心悸，柔和的收缩期杂音，倦怠和易疲劳。贫血引起的组织氧合障碍可以刺激血管新生因子高表达，进而促进肿瘤的发生、发展以及转移，最终降低患者生命质量和生存率，在定期的血常规复查中，很少有人关心自己是否贫血，多数患者对贫血的治疗意愿并不高，因此应引起足够重视。此处参考NCCN指南、《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》等给出相应处理意见。
ESAs：红细胞生成刺激剂
a：根据临床症状、恶性肿瘤病程、治疗反应、共病状态或潜在病因以及患者意愿来衡量输血的获益与风险
3、心脏毒性
心脏不良反应一般临床表现包括因呼吸困难或劳累而导致运动耐量下降以及体液潴留，如下肢或腹部肿胀、躺平困难、体重增加等，也可能无症状或伴其他心脏或非心脏症状。
左心室射血分数（LVEF）降低
LVEF降低是曲妥珠单抗的一个已知风险，此风险在T-DXd说明书的警告和注意事项中被提及，但T-DXd研究报道的心脏不良反应发生率不高。此处参考《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识》、《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》以及T-DXd相关发表文献等给出相应处理意见。
4、肝毒性
基于群体药代动力学分析，在轻度肝功能损害患者中未观察到T-DXd的药代动力学有临床意义的差异[2]。肿瘤患者因病情复杂和多患有基础病的原因常常需要合并使用其他具有肝毒性的药物，应结合病情及转氨酶升高的情况酌情安排复查，尤其是要结合反映肝功能的指标(如血清胆红素、胆碱酯酶、白蛋白等)和肝胆脾B超检查结果综合判定肝脏损害程度。此处结合DB03研究Protocol以及《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》等给出建议。
AST/ALT升高
总胆红素升高
处理建议[16]：
1、充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。
2、根据药物性肝损伤的临床类型正确使用抗炎、保肝、解毒药物。
3、积极治疗原有的基础肝脏疾病，如慢性乙肝抗病毒治疗。
4、改变不良生活习惯，如改善饮食结构、禁止饮酒，加强体育锻炼控制体重，防治脂肪性肝病。
5、对于疗效不佳或肝衰竭患者及时咨询肝病科医师，适时使用糖皮质激素或人工肝支持/肝移植等。
附：T-DXd剂量降低方案
参考文献：
1.CTCAE5.0
2.注射用德曲妥珠单抗说明书2023年 02月 21日
3.抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识2022.
4.Powell CA, et al. Poster presented at the AACR Virtual Annual Meeting; April 10-15, 2021. Poster CT167
5.中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识 [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(9) : 913-927. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220521-00360.
6.中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症指南2022
7.Consensus on the clinical diagnosis, treatment and prevention of cancer treatment-induced thrombocytopenia in China (2023 edition)
8.Data on file. Daiichi Sankyo, Inc., Basking Ridge, NJ. 2020.
9.TRAStuzumab deruxtecan Summary of Product Characteristics. January 2021
10.Chemocare.com website. Low Blood Counts. chemocare.com/chemotherapy/side-effects/low-blood-counts.aspx. Accessed January 15, 2020.
11.Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Hematopoietic Growth Factors V.3.2021.
12.von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. TRAStuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med, 2019, 380(7): 617-628.
13.Lambert J M , MORRis C Q . Antibody-Drug Conjugates (ADCs) for Personalized Treatment of Solid Tumors: A Review. Advances in Therapy, 2017, 34(5): 1015-1035.
14.中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 等. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020 版）. 中国医学前沿杂志 (电子版), 2021, 13(1): 1-15．
15.Protocol for: Cortés J, Kim S-B, Chung W-P, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer. N Engl J Med 2022;386:1143-54. DOI: 10.1056/NEJMoa2115022
16.于世英等.肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识[M].北京:中国协和医科大学出版社,2014:48-54.
